estudo experimental randomizado

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• En español – ExME

Classificação e tipos de ensaios clínicos

Publicado por 21 de Fevereiro de 2024 em Estudantes para Melhores Evidências

Introdução  

Ensaios clínicos são estudos experimentais (de intervenção), longitudinais e prospectivos que avaliam os efeitos de uma ou mais intervenções em termos de desfechos em saúde. Grupos de participantes recebem diferentes intervenções (ou placebo ou nenhuma intervenção) e os desfechos observados antes, ao longo e/ou após o curso da intervenção são mensurados em cada grupo e comparados entre os grupos.   

Classificação  

Os ensaios clínicos podem ser classificados de acordo com diferentes critérios. Veja no Quadro 1 algumas das classificações mais frequentemente observadas na literatura [2].  

Quadro 1. Classificação dos ensaios clínicos [2]  

Conclusão  

Diferentes tipos de ensaios clínicos, com diferentes vantagens e limitações podem ser indicados para situações específicas. É importante conhecer estes tipos e suas classificações para avaliar seus potenciais impactos na qualidade dos estudos e nos riscos de vieses.  

Autores: Ana Carolina Zacharias de Oliveira, Camila Padula Domingues, Gabriel Alves Freiria de Oliveira, Guilherme Jooji Morisita, Lucas Ferreira Fagundes Ouverney, Luiza de Mendonça Rocha. Alunos de graduação, Escola Paulista de Medicina (EPM), Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).    

Supervisora: Rachel Riera. Professora adjunta, Disciplina de Medicina Baseada em Evidências, Escola Paulista de Medicina (EPM), Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).   

Citar como: Oliveira ACZ, Domingues CP, Oliveira GAF, Morisita GJ, Ouverney LFF, Rocha LM, Riera R. Classificação e tipos de ensaios clínicos. Estudantes para melhores evidências. Cochrane. Disponível em: [adicionar link da página da web]. Acessado em [adicionar dia, mês e ano de acesso].    

Referências  

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• Santos GM. Randomização e sigilo de alocação. Estudantes para melhores Evidências. Cochrane. Disponível em: https://eme.cochrane.org/randomizacao-e-sigilo-de-alocacao/ .  Acessado em 19 de novembro de 2023.   
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• Cardoso AVS, Gobi ELN, Santos MF, Sampaio L. Placebo e sham. Estudantes para as melhores evidências (EME) Cochrane. Disponível em: https://eme.cochrane.org/placebo-e-sham/ . Acessado em 19 de novembro de 2023.

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Medicina (Mar 2009)

O que é um estudo clínico randomizado?

• Raphael F. Souza

Affiliations

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O estudo clínico randomizado (ECR) é uma das ferramentas mais poderosas para a obtenção de evidências para o cuidado à saúde. Apesar de algumas possíveis variações, baseiam-se na comparação entre duas ou mais intervenções, as quais são controladas pelos pesquisadores e aplicadas de forma aleatória em um grupo de participantes. O objetivo deste artigo foi descrever aspectos relativos à validades externa e interna dos ECRs, bem como apresentar bases de dados para sua obtenção e ferramentas para avaliação de qualidade.

• Ensaio Clínico Controlado Aleatório. Ensaio Controlado Aleatório. Ensaio Clínico Controlado.Medicina Baseada em Evidências.

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Os diferentes delineamentos de pesquisa e suas particularidades na terapia intensiva

Os diferentes delineamentos de pesquisa apresentam diversas vantagens e limitações, inerentes às suas características principais. O conhecimento sobre o emprego adequado de cada um deles é de grande importância na aplicabilidade da epidemiologia clínica.

Em terapia intensiva, uma classificação hierárquica dos delineamentos, sem compreender suas peculiaridades neste contexto, pode muitas vezes ser errônea, devendo-se atentar para problemas corriqueiros em ensaios clínicos randomizados e em revisões sistemáticas/metanálises, que abordem questões clínicas referentes a cuidados de pacientes gravemente enfermos.

Descritores: Delineamentos de pesquisa; Ensaio clínico randomizado; Revisão sistemática; Metanálise; Estudos de coorte

Different research designs have various advantages and limitations inherent to their main characteristics. Knowledge of the proper use of each design is of great importance to understanding the applicability of research findings to clinical epidemiology.

In intensive care, a hierarchical classification of designs can often be misleading if the characteristics of the design in this context are not understood. One must therefore be alert to common problems in randomized clinical trials and systematic reviews/meta-analyses that address clinical issues related to the care of the critically ill patient.

Keywords: Research designs; Randomized clinical trial; Systematic review; Meta-analysis; Cohort studies

A epidemiologia contribui com o desenvolvimento de diferentes metodologias de pesquisa, com a finalidade de responder a perguntas clínicas. O conhecimento adequado desses delineamentos de pesquisa é fundamental no planejamento de uma pesquisa, e também na leitura e na interpretação dos estudos, para as quais recomendamos revisões recentes sobre o assunto. ( 1 1 Berwanger O, Suzumura EA, Buehler AM, Oliveira JB. Como avaliar criticamente revisões sistemáticas e metanálises? Rev Bras Ter Intensiva. 2007;19(4):475-80. 2 Suzumura EA, Oliveira JB, Buehler AM, Carballo M, Berwanger O. Como avaliar criticamente estudos de coorte em terapia intensiva? Rev Bras Ter Intensiva. 2008;20(1):93-8. - 3 3 Buehler AM, Cavalcanti AB, Suzumura EA, Carballo MT, Berwanger O. Como avaliar criticamente um ensaio clinico de alocação aleatória em terapia intensiva. Rev Bras Ter Intensiva. 2009;21(2):219-25. )

O nosso objetivo foi fornecer ferramentas básicas de identificação dos diferentes delineamentos, com as peculiaridades inerentes ao contexto da terapia intensiva.

ESTUDOS EXPERIMENTAIS

Caracterizam-se pela manipulação artificial da intervenção por parte do pesquisador, administrando-se uma intervenção e observando-se seu efeito sobre o desfecho. Dividem-se em:

Ensaio clínico randomizado (ECR) - Estudo intervencionista e prospectivo. Os participantes devem ter a mesma oportunidade de receber, ou não, a intervenção proposta e esses grupos devem ser os mais parecidos possíveis, de forma que a única diferença entre eles seja a intervenção em si, podendo-se, assim, avaliar o impacto na ocorrência do desfecho em um grupo sobre o outro. É o padrão de excelência em estudos que pretendem avaliar o efeito de uma intervenção no curso de uma situação clínica. Permite eliminar diversos vieses, pois os grupos intervenção e controle são alocados usando técnicas aleatórias, e as características são distribuídas de um modo semelhante entre os grupos. ( 3 3 Buehler AM, Cavalcanti AB, Suzumura EA, Carballo MT, Berwanger O. Como avaliar criticamente um ensaio clinico de alocação aleatória em terapia intensiva. Rev Bras Ter Intensiva. 2009;21(2):219-25. , 4 4 Portela MC, Pronovost PJ, Woodcock T, Carter P, Dixon-Woods M. How to study improvement interventions: a brief overview of possible study types. BMJ Qual Saf. 2015;24(5):325-36. Review. )

Os critérios de elegibilidade para o estudo podem ser numerosos, quando se quer reduzir o estudo a uma situação específica, ou simplificados, quando se quer aproximar mais o estudo da prática clínica. Os critérios são planejados para aumentar a homogeneidade entre os pacientes, fortalecendo a validade interna do estudo. O grupo de tratamento pode ser comparado com um ou mais grupos controles, sendo em paralelo quando há o acompanhamento em paralelo dos grupos ou cruzado quando os indivíduos são randomizados para grupos intervenção e controle e, após aferir o desfecho clínico, inverte-se a sequência. Logo, o mesmo grupo recebe a intervenção e o tratamento controle, e vice-versa, em tempos diferentes.

Participantes alocados para os grupos intervenção e controle, ao desconhecerem o que estão recebendo, são definidos como "cegados" para o tipo de intervenção. Do mesmo modo, o investigador que administra, acompanha ou avalia a intervenção pode desconhecer o que o paciente está recebendo. Estando pacientes e investigadores cegados para a intervenção, o ECR é duplo-cego. Algumas vezes, especialmente no ambiente da terapia intensiva, investigadores ou a equipe assistente não podem ser cegados e, neste caso, o pesquisador que afere o desfecho clínico deve ser "mascarado" sobre o grupo de alocação do participante (ensaio unicego).

Ensaio clínico não randomizado (quase experimental) - Neste tipo de estudo há um grupo intervenção e um grupo controle, mas a designação dos participantes para cada grupo não se dá de forma aleatória, como no ECR, mas conveniência do pesquisador. ( 5 5 Thiese MS. Observational and interventional study design types; an overview. Biochem Med (Zagreb). 2014;24(2):199-210. Review. ) Os controles podem ser contemporâneos (pacientes tratados ao mesmo tempo) ou históricos (obtidos de registros médicos). Os estudos de antes e depois são uma modalidade de ECR não randomizado. Este delineamento não consegue controlar outros fatores que podem ter ocorrido concomitantes à intervenção implantada, e que podem ter contribuído para a mudança no desfecho. ( 5 5 Thiese MS. Observational and interventional study design types; an overview. Biochem Med (Zagreb). 2014;24(2):199-210. Review. , 6 6 Elmer J, Kahn J. Implementing evidence-based practice in the neuroscience intensive care unit. Crit Care. 2014;18(2):303. )

ESTUDOS DE PREVALÊNCIA (TRANSVERSAIS)

As mensurações dos fatores de risco e dos desfechos analisados ocorrem em um mesmo momento, concomitantemente, não podendo inferir no que veio primeiro (exposição ou desfecho).

SÉRIE DE CASOS

Relato da presença de determinado desfecho em um grupo de pacientes, não tendo um grupo de comparação, útil em gerar hipóteses, a serem testadas em estudos posteriores.

CASO-CONTROLE

Observacional, longitudinal e retrospectivo. Seleciona-se uma população com determinado desfecho de interesse (casos) e outra, semelhante ao primeiro grupo, sem o desfecho de interesse (controles). Comparando-se os dois grupos, avaliam-se os fatores que poderiam estar relacionados à ocorrência do desfecho pesquisado.

ESTUDOS DE COORTE

Observacional longitudinal, prospectivo ou retrospectivo. Selecionam-se populações exposta e não exposta a determinado fator, fazendo seu acompanhamento por um determinado período de tempo, ao final do qual deve ser analisado o efeito do fator de exposição no aparecimento do desfecho. ( 7 7 Carson SS. Outcomes research: methods and implications. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31(1):3-12. Review. ) Têm diversas finalidades, como avaliar fatores de risco para determinada doença, mensurar o impacto de fatores prognósticos, ou em intervenções diagnósticas e terapêuticas.

REVISÃO SISTEMÁTICA COM METANÁLISE

O objeto de análise deixa de ser os pacientes e passa a ser as pesquisas já realizadas anteriormente sobre determinado objeto de pesquisa. Os trabalhos originais publicados na literatura são revisados e selecionados de maneira sistemática, e os resultados deles podem ser sumarizados sob um único parâmetro de magnitude de efeito (a metanálise). ( 1 1 Berwanger O, Suzumura EA, Buehler AM, Oliveira JB. Como avaliar criticamente revisões sistemáticas e metanálises? Rev Bras Ter Intensiva. 2007;19(4):475-80. , 8 8 Nordmann AJ, Kasenda B, Briel M. Meta-analyses: what they can and cannot do. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13518. ) Idealmente, deve reunir toda a evidência existente referente a um assunto, e a busca de artigos deve ocorrer em mais de um banco de dados.

QUAL O MELHOR DELINEAMENTO DE PESQUISA EM TERAPIA INTENSIVA?

O ECR é definido como a "pedra angular" da pesquisa clínica, quando analisado pelo espectro da medicina baseada em evidências (MBE). Diante disso, a classificação hierárquica dos delineamentos, a partir dos princípios da MBE, determina que os ECR e as metanálises derivadas de ECR compreendem a ponta da pirâmide, correspondendo a melhor qualidade metodológica possível para a resposta a uma questão clínica ( Figura 1 ), uma vez que o ECR é, potencialmente, menos suscetível a vieses quando comparado aos estudos observacionais. ( 9 9 Goulart BH, Ramsey SD, Parvathaneni U. Observational study designs for comparative effectiveness research: an alternative approach to close evidence gaps in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;88(1):106-14. ) Entretanto, no contexto da terapia intensiva, muitas vezes tal hierarquia é questionada, inclusive com a sugestão de abandono dos ECR neste cenário, ( 10 10 Vincent JL. We should abandon randomized controlled trials in the intensive care unit. Crit Care Med. 2010;38(10 Suppl):S534-8. ) sendo importante atentar para o fato de que os diferentes delineamentos possuem suas vantagens e suas limitações, e que o desenho de estudo empregado depende basicamente da questão de pesquisa a ser respondida ( Quadro 1 ). ( 9 9 Goulart BH, Ramsey SD, Parvathaneni U. Observational study designs for comparative effectiveness research: an alternative approach to close evidence gaps in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;88(1):106-14. )

ECR - ensaio clínico randomizado.

Ensaio clínico randomizado na unidade de terapia intensiva (UTI) comumente apresentam resultados negativos, com tamanhos amostrais calculados com base em efeitos terapêuticos irrealísticos, associados a estimativas pouco precisas quanto ao cálculo de tamanho amostral, como também quanto a incidência de desfecho no baseline . ( 11 11 Harhay MO, Wagner J, Ratcliffe SJ, Bronheim RS, Gopal A, Green S, et al. Outcomes and statistical power in adult critical care randomized trials. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(12):1469-78. ) O registro inadequado previamente à execução do trial , como também modificações no protocolo ou em seu tamanho amostral durante o curso do estudo são eventos também frequentes, permitindo o questionamento sobre o quanto eventos ocorridos no curso do trial podem influenciar no desenho do estudo e, consequentemente, nos resultados reportados. Os resultados de ECR também podem ser pouco generalizáveis, tanto pelas elevadas taxas de exclusões como também pelos resultados obtidos no grupo controle, o qual pode divergir do cenário de vida real no qual os resultados devem ser aplicados. No manejo de pacientes gravemente enfermos, submetidos a inúmeras variáveis fisiológicas e terapêuticas, que potencialmente possam mascarar o resultado de uma determinada intervenção, tais modificações podem induzir a um maior prejuízo na interpretação dos resultados obtidos. ( 10 10 Vincent JL. We should abandon randomized controlled trials in the intensive care unit. Crit Care Med. 2010;38(10 Suppl):S534-8. )

Até mesmo as revisões sistemáticas com metanálise apresentam limitações importantes, que impedem uma ampla tradução em mudanças na prática clínica, por conta da inclusão de trials de baixa qualidade metodológica e com potenciais vieses de publicação. ( 8 8 Nordmann AJ, Kasenda B, Briel M. Meta-analyses: what they can and cannot do. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13518. , 12 12 Berlin JA, Golub RM. Meta-analysis as evidence: building a better pyramid. JAMA. 2014;312(6):603-5. ) Pequenos estudos tendem a apresentar uma maior incidência de efeitos benéficos no grupo intervenção, sendo que, ao menos em parte, isso possa se justificar pela menor qualidade metodológica presente nos pequenos estudos. ( 13 13 Kjaergard LL, Villumsen J, Gluud C. Reported methodologic quality and discrepancies between large and small randomized trials in meta-analyses. Ann Intern Med. 2001;135(11):982-9. Erratum in: Ann Intern Med. 2008;149(3):219. ) Em metanálises de terapia intensiva, tal fenômeno já foi demonstrado. ( 14 14 Zhang Z, Xu X, Ni H. Small studies may overestimate the effect sizes in critical care meta-analyses: a meta-epidemiological study. Crit Care. 2013;17(1):R2. )

Os estudos de coorte, têm, ao longo do tempo, melhorado a qualidade de informações disponíveis para a tomada de conduta, especialmente no que se refere a pesquisa comparativa de eficácia, podendo enxergar adiante do ensaio clínico, principalmente pelo tempo de acompanhamento dos pacientes, pela maior população estudada e pela melhor análise de desfechos pouco frequentes. ( 15 15 Frakt AB. An observational study goes where randomized clinical trials have not. JAMA. 2015;313(11):1091-2. ) Pesquisas observacionais são um complemento importante aos ECR, via de regra mais eficientes na obtenção de respostas e com maior capacidade de generalização. ( 16 16 Seymour CW, Kahn JM. Resolving conflicting comparative effectiveness research in critical care. Crit Care Med. 2012;40(11):3090-2. ) Existem diversas ferramentas estatísticas disponíveis para minimizar o impacto do viés de confusão em estudos observacionais, como o pareamento de grupos, a estratificação de amostras, a análise multivariada e o escore de propensão, que devem ser empregados sempre quando factíveis.

• Editor responsável: Alexandre Biasi Cavalcanti

REFERÊNCIAS

• 1 Berwanger O, Suzumura EA, Buehler AM, Oliveira JB. Como avaliar criticamente revisões sistemáticas e metanálises? Rev Bras Ter Intensiva. 2007;19(4):475-80.
• 2 Suzumura EA, Oliveira JB, Buehler AM, Carballo M, Berwanger O. Como avaliar criticamente estudos de coorte em terapia intensiva? Rev Bras Ter Intensiva. 2008;20(1):93-8.
• 3 Buehler AM, Cavalcanti AB, Suzumura EA, Carballo MT, Berwanger O. Como avaliar criticamente um ensaio clinico de alocação aleatória em terapia intensiva. Rev Bras Ter Intensiva. 2009;21(2):219-25.
• 4 Portela MC, Pronovost PJ, Woodcock T, Carter P, Dixon-Woods M. How to study improvement interventions: a brief overview of possible study types. BMJ Qual Saf. 2015;24(5):325-36. Review.
• 5 Thiese MS. Observational and interventional study design types; an overview. Biochem Med (Zagreb). 2014;24(2):199-210. Review.
• 6 Elmer J, Kahn J. Implementing evidence-based practice in the neuroscience intensive care unit. Crit Care. 2014;18(2):303.
• 7 Carson SS. Outcomes research: methods and implications. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31(1):3-12. Review.
• 8 Nordmann AJ, Kasenda B, Briel M. Meta-analyses: what they can and cannot do. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13518.
• 9 Goulart BH, Ramsey SD, Parvathaneni U. Observational study designs for comparative effectiveness research: an alternative approach to close evidence gaps in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;88(1):106-14.
• 10 Vincent JL. We should abandon randomized controlled trials in the intensive care unit. Crit Care Med. 2010;38(10 Suppl):S534-8.
• 11 Harhay MO, Wagner J, Ratcliffe SJ, Bronheim RS, Gopal A, Green S, et al. Outcomes and statistical power in adult critical care randomized trials. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(12):1469-78.
• 12 Berlin JA, Golub RM. Meta-analysis as evidence: building a better pyramid. JAMA. 2014;312(6):603-5.
• 13 Kjaergard LL, Villumsen J, Gluud C. Reported methodologic quality and discrepancies between large and small randomized trials in meta-analyses. Ann Intern Med. 2001;135(11):982-9. Erratum in: Ann Intern Med. 2008;149(3):219.
• 14 Zhang Z, Xu X, Ni H. Small studies may overestimate the effect sizes in critical care meta-analyses: a meta-epidemiological study. Crit Care. 2013;17(1):R2.
• 15 Frakt AB. An observational study goes where randomized clinical trials have not. JAMA. 2015;313(11):1091-2.
• 16 Seymour CW, Kahn JM. Resolving conflicting comparative effectiveness research in critical care. Crit Care Med. 2012;40(11):3090-2.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção Jul-Sep 2016
• Recebido 30 Maio 2016
• Aceito 09 Jun 2016

• Autor correspondente: Wagner Luis Nedel, Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Nossa Senhora da Conceição, Avenida Francisco Trein, 596, 1º andar, CEP: 91350-200 - Porto Alegre (RS), Brasil, E-mail: [email protected]
• Conflitos de interesse: Nenhum.

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Figuras | tabelas.

• Figuras (1)
• Tabelas (1)

Figura 1   Classificação hierárquica tradicional dos delineamentos de pesquisa. ECR - ensaio clínico randomizado.

Quadro 1   Características dos principais delineamentos de pesquisa

• ECR - ensaio clínico randomizado; UTI - unidade de terapia intensiva.

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An experimental randomized study on the analgesic effects of pharmaceutical-grade cannabis in chronic pain patients with fibromyalgia

Affiliations.

• 1 Department of Anesthesiology, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands.
• 2 Bedrocan International BV, Veendam, the Netherlands.
• PMID: 30585986
• PMCID: PMC6430597
• DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001464

In this experimental randomized placebo-controlled 4-way crossover trial, we explored the analgesic effects of inhaled pharmaceutical-grade cannabis in 20 chronic pain patients with fibromyalgia. We tested 4 different cannabis varieties with exact knowledge on their [INCREMENT]-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) content: Bedrocan (22.4-mg THC, <1-mg CBD; Bedrocan International BV, Veendam, the Netherlands), Bediol (13.4-mg THC, 17.8-mg CBD; Bedrocan International BV, Veendam, the Netherlands), Bedrolite (18.4-mg CBD, <1-mg THC; Bedrocan International BV, Veendam, the Netherlands), and a placebo variety without any THC or CBD. After a single vapor inhalation, THC and CBD plasma concentrations, pressure and electrical pain thresholds, spontaneous pain scores, and drug high were measured for 3 hours. None of the treatments had an effect greater than placebo on spontaneous or electrical pain responses, although more subjects receiving Bediol displayed a 30% decrease in pain scores compared to placebo (90% vs 55% of patients, P = 0.01), with spontaneous pain scores correlating with the magnitude of drug high (ρ = -0.5, P < 0.001). Cannabis varieties containing THC caused a significant increase in pressure pain threshold relative to placebo (P < 0.01). Cannabidiol inhalation increased THC plasma concentrations but diminished THC-induced analgesic effects, indicative of synergistic pharmacokinetic but antagonistic pharmacodynamic interactions of THC and CBD. This experimental trial shows the complex behavior of inhaled cannabinoids in chronic pain patients with just small analgesic responses after a single inhalation. Further studies are needed to determine long-term treatment effects on spontaneous pain scores, THC-CBD interactions, and the role of psychotropic symptoms on pain relief.

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Consort flow diagram. FM, fibromyalgia.

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Language: English | Portuguese

RANDOMIZED EXPERIMENTAL STUDY OF TOPICAL VASODILATORS IN MICROSURGERY WITH COST ANALYSIS

Estudo experimental randomizado de vasodilatadores tÓpicos em microcirurgia com anÁlise de custo, renato polese rusig.

1. Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Hand Surgery and Reconstructive Microsurgery Group, Instituto de Ortopedia e Traumatologia Hospital das Clínicas HC-FMUSP, São Paulo, SP, Brazil.

Debora Yumi Yoshimura Orlandin Alves

Amanda de oliveira silva nascimento, gustavo bispo dos santos, rames mattar, jr, raquel bernardelli iamaguchi.

Throughout microsurgical anastomosis, many surgeons use topical vasodilators in order to reduce pathological vasospasm. It was carried out an experimental study comparing the effectiveness of topical use of Nitroglycerin, Papaverine, Magnesium sulfate over a control group in the femoral artery and vein of rats, in reducing prolonged vasospasm.

Randomized comparative experimental study in 15 rats, divided into four groups. The external diameter of the vases soaked in the randomized solution was measured. For statistical analysis, it was calculated the percentual increase in the external diameter of the vessels.

A statistically significant increase in arterial dilation was observed after 10 minutes of topical application of 10% magnesium sulfate compared to the control group, with p = 0.044 . No other drug showed a vasodilator effect superior to the control group. Magnesium sulfate at 10% is still not used in microsurgery and costs 15 times less than papaverine, the standard drug for topical vasodilation in clinical cases at our service.

Conclusion:

Magnesium sulfate had better vasodilating effects over the control group after 10 minutes of arterial microanastomosis. None of the tested drugs have presented superior vasodilating effects over each other nor the control group after venous microanastomosis. Level of evidence II, Experimental study, Randomized Trial.

Durante a anastomose microcirúrgica, muitos cirurgiões utilizam vasodilatadores tópicos para reduzir o vasoespasmo prolongado patológico, assim reduzindo o risco de complicações vasculares. Entretanto, ainda faltam dados experimentais para identificação da droga padrão-ouro para vasodilatadores tópicos em microcirurgia e sua avaliação de análise de custo, já que a droga geralmente utilizada para este objetivo é baseada, na maior parte dos casos, na experiência do cirurgião.

Métodos:

Foi realizado um estudo experimental comparativo randomizado, avaliando a eficácia do uso tópico de Nitroglicerina, Papaverina e Sulfato de Magnésio em relação a um grupo controle, na redução do vasoespasmo na artéria e veia femoral de ratos. Foram avaliados o diâmetro externo dos vasos embebidos em solução randomizada dos fármacos para vasodilatação. Após cálculo do aumento percentual no diâmetro externo dos vasos, foi realizada análise estatística.

Resultados:

Observou-se aumento estatisticamente significativo da dilatação arterial após 10 minutos de aplicação tópica de sulfato de magnésio a 10% em relação ao grupo controle, com p = 0,044. Nenhuma outra droga apresentou efeito vasodilatador superior ao grupo controle. O sulfato de magnésio a 10% ainda não é utilizado em microcirurgia e apresenta custo até 15 vezes menor quando comparado com a papaverina, droga padrão para vasodilatação tópica em casos clínicos em nosso serviço.

Conclusão:

O sulfato de magnésio apresentou melhor efeito vasodilatador quando comparado ao grupo controle, após 10 minutos da microanastomose arterial. Nenhum dos fármacos testados apresentou efeito vasodilatador superior após a microanastomose venosa. Nível de Evidência II, Estudo experimental, Ensaio Randomizado.

INTRODUCTION

Microsurgical free flaps currently have a high success rate in reconstructive surgeries, but complications may be present in 5-10% of cases. 1 One of the main causes of complications is vascular thrombosis, which can be caused by prolonged vasospasm of the vascular pedicle 2 - 4 due to a significant reduction in flow velocity. Decreased intraluminal flow promotes the formation of intraoperative thrombi, reduced blood supply to the tissue to be transferred and consequently: flap loss due to ischemia, ischemia-reperfusion injury, microcirculation thrombosis and altered consumption of coagulation factors. 4 , 5 , 6

The use of vasodilators to control vasospasm in microsurgery is widely adopted; however, there is no drug defined as the gold standard for topical or systemic intraoperative use. 7 , 8 In current microsurgery, vasospasm is treated according to personal or institutional experience, there are few studies comparing the available drugs and the vasodilating potential of each drug. 7 , 8 , 9

The objective of this experimental study is to find which topical vasodilating drug would be the most effective and least costly for use in microsurgery, including the effect on arterial and venous anastomoses. The following topical vasodilators were compared with the control group with physiological solution: papaverine, currently used as the medication of choice in our service; 10% magnesium sulfate, as it is a vasodilator with good efficacy in experimental studies and with antithrombotic effect by decreasing platelet aggregation; 10 , 11 and nitroglycerin, a drug widely used in cardiac surgery as an arterial vasodilator. 12 , 13 Quantitative effects were analyzed with the topical use of each drug in the femoral artery and vein of rats by measuring the external diameter of the vessels with a micrometer ruler, before and after microanastomosis. The secondary objective was to provide cost analysis of the drugs tested and availability in the context of Brazilian public health care, for intraoperative use in clinical occurrence.

MATERIAL AND METHOD

Fifteen male Wistar rats weighing 376–432 grams were included in this study. The study was submitted to and approved by the Animal Research Ethics Committee (CEUA) number 1752/2022 and CAAE number 29539719.8.0000.0068. The rats were kept in the vivarium and in a musculoskeletal research laboratory according to the principles of care and use of animals in laboratory.

The animals were submitted to pre-anesthetic medication using tramadol hydrochloride at a dose of 0.3 mg/100 g associated with meloxicam at a dose of 0.02 mg/100 g intramuscularly and placed in an inhalational anesthetic induction box with Isoflurane (equipamento Bonther, Ribeirão Preto - SP). After confirmation of the anesthetic plan, the animals were placed in a nebulization mask with 2% Isoflurane, with bilateral trichotomy of the inguinal region and the specimen was positioned in horizontal dorsal decubitus on a surgical platform under a surgical microscope with magnification of up to 20x. The experimental tests were performed by the first author, under supervision and monitoring for the measurements and annotations of the data by the other authors. Surgery was always initiated on the right side with oblique inguinal incision, cauterization of vascular branches and microscopic dissection of the femoral artery, nerve and vein bilaterally, in its middle third. Transverse arteriotomy and microanastomosis were performed, followed by transverse venotomy and microanastomosis. Using a 10 mm optical glass eye ruler with a 100 micrometer scale, the external diameter of the femoral artery was measured distally to the microanastomosis, in favor of arterial flow, and the external diameter of the femoral vein was measured proximally to the microanastomosis, in favor of venous flow, and the values were recorded as time zero (t 0 ), under magnification of 20x. We continued with topical application of vasodilators, all at room temperature, according to the following groups:

Group 1: Nitroglycerin (50 mg/mL ampoule diluted in 0.9% sodium chloride to 0.4 mg/mL concentration - Tridil® Cristália Químico, Itapira - SP)

Group 2: Papaverine (50 mg/mL ampoule diluted in 0.9% sodium chloride to 30 mg/mL concentration - Hypoverin® Hypofarma, Ribeirão das Neves - MG)

Group 3: Magnesium sulfate (10% ampoule used at 100 mg/mL concentration - Samtec Biotecnologia Limitada, Ribeirão Preto - SP)

Group 4 (Control): 0.9 % sodium chloride

According to the groups described, we performed topical application of 4 ml of one of the solutions immediately after the measurement at the initial time (t 0 ), in a order that was randomized through a platform ( https://www.random.org/ ) from 1 to 30, with the odd numbers referring to the right side and the even numbers referring to the left side. The vessels were kept soaked in the solution for 30 minutes and the external diameter of the femoral arteries and veins was measured with 3 min (t 3 ), 5 min (t 5 ), 10 min (t 10 ) and 30 min (t 30 ) counted from the application of the drugs (t 0 ). Concomitantly with the measurement of the diameter of the vessels on the right side, the same procedure was performed on the left side and the measurements were recorded. Soon after the experimental phase described, the animals were euthanized using the anesthesia protocol and, after further confirmation of the anesthetic plan, 20% potassium chloride was administered intracardially. Figure 1

Quantitative analysis of artery vasodilation was performed separately from the vein, following the same protocol for both: we calculated the difference in the external diameter of the artery (Δ artery ) and vein (Δ vein ) at the evaluated times (t 3 , t 5 , t 10 and t 30 ) in relation to the initial measurement (t 0 ) [Δ t = x t - x t0 ], just before administering the drug, and their representation in relation to t 0 expressed as a percentage. For statistical analysis, the SPSS version 20.0 program (SPSS Inc ®, Chicago, IL, USA) was used, with descriptive statistics and statistical analysis. After Levene’s test, the Kruskal Wallis test was used for quantitative variables, being considered statistically significant p < 0.05 . After identifying a statistically significant result, the Mann-Whitney test was used to determine which drug analyzed produced greater vasodilation compared to the different drug groups and in relation to the control group, for the artery or for the vein.

The cost of papaverine, nitroglycerin and magnesium sulfate was researched in the regulations of the National Health Surveillance Agency (ANVISA) on the price of medicines defined by the Chamber of Regulation of the Drug Market (CMED) published between August 2022 and January 2023. 14 The factory price (FP) with Tax on Circulation of Goods and Services (ICMS) at 18% of each drug was used as a reference for comparative purposes. 15

We performed 26 tests on 15 rats. We obtained Group 1: Nitroglycerin n = 6, Group 2: Papaverine n = 7, Group 3: Magnesium Sulfate n = 7, Group 4: Control n = 6. The mean values of the external diameter of the arteries and veins are exemplified in Tables ​ Tables1 1 and ​ and2 2 , respectively. Four cases were excluded due to cardiorespiratory arrest of the rat during the procedure, before the measurement at 10 minutes (3 cases in the Papaverine group and 1 case in the Nitroglycerin group).

According to the measured values, the percentage of variation (Δ) in the diameter of the arterial and venous vessels was calculated in relation to the initial measurement at t 0 (just before application of the drug) and the mean dilation value of each drug was calculated, used as a basis for statistical tests.

After analyzing data homogeneity, a non-parametric Kruskal Wallis test was performed, between the different drugs and the control group, for the mean variation (Δ) in arterial external diameter according to the evolution of each group according to the time (Graph 1), observing no statistically significant difference in artery dilation values measured 3 minutes (p = 0.099), 5 minutes (p = 0.207) or 30 minutes (p = 0.183) after application of the drug. Statistically significant difference was observed for arterial dilation after 10 minutes with p=0.044.

In a comparative analysis between the different drugs and the control group, analyzing case by case, through the Mann-Whitney statistical test, it was observed that the only drug with a statistically significant increase in external diameter (vasodilation) was Magnesium sulfate when compared to the control group with p = 0.017. ( Figure 2 )

The analysis was repeated for the measurements of variation (Δ) in venous external diameter after topical application of the drugs and the control group, and no statistically relevant difference was observed in vein dilation values measured 3 minutes (p = 0.112), 5 minutes (p = 0.214), 10 minutes (p = 0.401) or 30 minutes (p = 0.243) after drug application. ( Figure 3 )

Magnesium Sulphate had a cost (FP) of R$ 219.07 per 200 ampoules (price per ampoule R$ 1.10), Papaverine R$ 177.45 per 10 ampoules (price per ampoule R$17.70) and Nitroglycerin R$ 364.71 per 10 ampoules (price per ampoule R$ 36.47)

This study was designed to assist in the choice of the most effective topical vasodilator drug in microsurgery, which is easily applicable at the intraoperative time and capable of controlling vasospasm, ischemia and thrombogenic factors at the intraoperative time of microanastomosis. 16 Vasodilation promotes an increase in the velocity of microanastomosis flow, better vascularization of the microsurgical flap and is correlated with a higher tissue survival rate. 17 Therefore, the hypothesis of this experimental study is that the greater and more prolonged the vasodilation caused by the drug, the greater the reduction of vasospasm and flow turbulence, as one of the factors of Virchow’s triad, consequent platelet activation with the endothelial surface and thrombus formation, 18 , 19 leading to an increased risk of vascular complications of the microsurgical flap.

When we observe, in our clinical practice, the impairment of flap perfusion parameters during the microsurgical procedure after the release of vascular clamps, one of the causative factors is arterial vasospasm with reduced flow to the transplanted tissue and the surgical tactic is the use of topical vasodilators, described in the medical literature and seen in the clinical practice of microsurgeons, with the objective of reducing the risk of anastomotic thrombosis and microcirculation immediately or late, with possible need for revision of the anastomoses, prolongation of the operative time, and increased complications. 20

Although in the literature there are articles studying the options of vasodilating drugs for use in arterial vasospasm, there are no studies evaluating their effect on venous anastomosis, with venous thrombosis being one of the main complications observed in microsurgical flaps in limbs. 21 , 22 The comparative evaluation of venous vasodilation in our study did not demonstrate statistically relevant superiority of any of the drugs studied in relation to the control group, with no isolated influence on the success of venous microanastomosis. We emphasize that the main isolated clinical factor for success of microanastomosis is refined surgical technique. 23 We do not recommend the use of drugs to reduce venous vasospasm in our clinical practice.

In our study, the only drug that produced arterial vasodilation with a statistically significant result, when compared to the control group, was 10% Magnesium Sulfate, a drug used in cardiology, neurology and neurosurgery to treat vasospasm; however, its efficacy in microsurgery has not been confirmed. 4 , 24 In experimental microsurgery, magnesium sulfate is used as a drug with an antithrombotic effect , 10 its main side effects start at a plasma concentration of 7 Mg/dL-¹ and there may be electrocardiographic changes and, at higher plasma concentrations, areflexia, apnea and cardiac arrest, when above 24 Mg/dL-¹. Its use is safe at doses of 30 to 50 mg/kg intravenously, 24 - 27 therefore the use of 10% magnesium sulfate in reconstructive microsurgery with topical application of the drug is safe and has a serum concentration well below the safe dose by intravenous administration; however, in vivo studies should be performed to confirm its safety and efficacy in microanastomoses.

The choice of drugs and their corresponding doses was based on the best vasodilating outcomes of other studies 4 , 13 , 16 , 28 and on the availability of the drug in our setting. Magnesium sulfate is a drug widely available in Brazil’s Unified Health System and is included in the National List of Essential Medicines (RENAME 2022). 29 Papaverine or nitroglycerin are not included in RENAME 2022.

In our daily clinical practice, we routinely use papaverine as an arterial vasodilator after microanastomoses; however, this choice is based on personal choice and previous studies have not demonstrated consensus or level I clinical evidence for the use of vasodilators. Based on this lack of scientific basis to support the choice of the best arterial and venous vasodilating drugs 7 , 8 , 9 and the concern with public health care costs, we carried out this work with the inclusion of cost analysis of the drugs tested, all available in clinical-surgical practice. We observed that Magnesium Sulfate was the only drug that presented statistical superiority as an arterial vasodilator when compared to the control group and has an ampoule cost about 15 times lower than papaverine. 14 , 15 therefore, we suggest further experimental and clinical studies to confirm our results, which may provide sufficient evidence for review of the drug used as the gold standard for vasodilation in microsurgery.

Magnesium Sulfate may be a promising drug in reducing vasospasm in microsurgery, and may have superior effectiveness when compared to currently popular agents in use 7 , 30 being economically viable and widely available. 29

The limitations of this study include the costs of drugs and animals for experimental work, being randomized according to the availability for the work, being ideal the inclusion in future studies of a greater number of experimental tests.

No drug studied exhibited a better topical vasodilating effect after venous microanastomosis. Magnesium sulfate showed a better arterial vasodilating effect when compared to the control group and the cost of this drug is the lowest among those tested in the Brazilian Health Care System. Further studies are needed to prove clinical evidence of the use of topical vasodilators for the reduction of intra- and postoperative complications of free flaps and microsurgical reconstruction in humans, induced by vasospasm and confirm what would be the gold standard drug for this purpose.

Citation: Rusig RP, Alves DYYO, Nascimento AOL, Santos GB, Mattar R Jr, Iamaguchi RB. Randomized comparative experimental study of topical vasodilators in microsurgery with cost analysis. Acta Ortop Bras. [online]. 2024;32(3):Page 1 of 5. Available from URL: http://www.scielo.br/aob .

Meio Ambiente

O gigantesco experimento com árvores antigas que renova esperança no combate às mudanças climáticas, estudo com carvalhos antigos revela que eles aumentam produção de madeira e ajudam a reter co₂..

24/08/2024 04h02 Atualizado 24/08/2024

Floresta primária possui características únicas que explicam por que sua perda causa danos irreversíveis. — Foto: GETTY IMAGES via BBC

Cientistas da Universidade de Birmingham, na Inglaterra, concluíram que árvores mais antigas se adaptam e respondem ao ambiente .

Em um estudo com carvalhos ingleses de 180 anos expostos a altos níveis de dióxido de carbono por sete anos, os pesquisadores observaram que os carvalhos aumentaram a produção de madeira em quase 10% , contribuindo para a retenção de gases de efeito estufa e ajudando a combater o aquecimento global.

O estudo, publicado na revista científica Nature Climate Change, destaca a importância de proteger e preservar florestas maduras para enfrentar as mudanças climáticas.

Atualmente, o mundo perde o equivalente a um campo de futebol de floresta primária a cada seis segundos.

"Essa é uma história positiva e cheia de esperança", disse o professor Rob MacKenzie, diretor do Instituto de Pesquisa Florestal de Birmingham e coautor do estudo.

Tubos que liberam CO₂ no ar ao redor de árvores foram gradualmente adicionados para não perturbar ecossistema. — Foto: Universidade de Birmingham

"É uma prova de que a gestão cuidadosa das florestas existentes é crucial. As florestas antigas estão fazendo um grande trabalho para nós. O que não devemos fazer é derrubá-las."

Os resultados são parte do experimento FACE (Free-Air Carbon Enrichment), conduzido pela Universidade de Birmingham desde 2016 em um bosque de 21 hectares em Staffordshire. O objetivo do FACE é entender em tempo real o impacto das mudanças climáticas sobre as florestas.

No experimento, tubulações foram instaladas entre os carvalhos para liberar dióxido de carbono (CO₂), simulando as condições que o planeta pode enfrentar se não reduzirmos as emissões de gases.

Após sete anos, a equipe de pesquisadores descobriu que os carvalhos aumentaram sua produção de madeira, retendo CO₂ por mais tempo e evitando seu efeito de aquecimento na atmosfera. Os carvalhos usaram o CO₂ para produzir novas folhas, raízes e biomassa lenhosa.

Armazenamento a longo prazo

Experimento instalou tubos que liberaram CO₂ entre árvores centenárias. — Foto: Universidade de Birmingham

Embora novas folhas e raízes sejam depósitos temporários de CO₂, a maior parte do gás foi convertida em formas que podem ser armazenadas por várias décadas.

Estudos anteriores mostraram que árvores mais jovens podem aumentar a absorção de CO₂, mas acreditava-se que as florestas maduras não eram tão adaptáveis.

"É crucial entender o comportamento das árvores mais velhas, pois elas compõem a maior parte da cobertura florestal mundial", disse MacKenzie à BBC.

Apesar dos resultados promissores, ele alertou que isso não é uma solução para o problema das emissões de combustíveis fósseis.

"Não podemos simplesmente criar florestas suficientes para continuar queimando combustíveis fósseis como fazemos agora", afirmou.

O experimento foi estendido até 2031 para continuar monitorando os carvalhos e verificar se o aumento na produção de madeira persiste.

Richard Norby, professor da Universidade de Tennessee e autor do estudo, destacou a importância de manter o experimento por mais tempo para obter um registro mais longo e confiável.

Os pesquisadores também esperam observar como os níveis elevados de CO₂ afetam a longevidade das árvores e a biodiversidade local, como os insetos.

Durante o estudo, notaram um aumento em algumas espécies de insetos, possivelmente devido às mudanças nas condições do ar.

Mercado de carbono: novas árvores tiram o gás carbônico do ar e provam que cuidar do meio ambiente é um ótimo negócio

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